原標題：最新新冠潛伏期研究：比此前預估更長，約一成患者14天以上

當地時間3月10日，醫(yī)學預印本平臺medRxiv發(fā)表了北京大學團隊與美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)合作的關于新型冠狀病毒疾病(COVID-19)潛伏期的新研究，題為“Estimation of incubation period distribution of COVID-19 using disease onset forward time: a novel cross-sectional and forward follow-up study”。研究團隊指出，運用概率學中知名的更新理論(renewal theory)進行估計，發(fā)現(xiàn)新冠疾病的潛伏期可能比已知的更長，大約10%的患者潛伏期長于14天。

該文章的作者團隊來自北京大學公共衛(wèi)生學院、北京國際數學研究中心、中國疾病預防控制中心(CDC)、美國國立衛(wèi)生研究院下屬的國家過敏癥和傳染病研究所(NIAID)等，通訊作者是北京大學公共衛(wèi)生學院生物統(tǒng)計系主任、北京大學講席教授周曉華。

作者們表示，盡管已經有很多相關研究，但我們對新冠病毒流行病學上最重要的臨床特征之一：潛伏期的分布尚不清楚。在這項研究中，作者們提出了一種新的低成本、更準確的方法來估計潛伏期分布，收集了1211例患者信息，是已知關于新冠疾病潛伏期研究中樣本量最大的。

作者們發(fā)現(xiàn)，新冠疾病潛伏期的估計中位時間為8.13天，平均時間為8.62天。將潛伏期時間從短到長排列并用百分比表示的話，則第90個百分點是14.65天，這也意味著大約10%的COVID-19患者直到感染后14天才會出現(xiàn)癥狀。此外，值得注意的是，第99個百分點是20.59天。

團隊指出，與其他研究的結果相比，本研究估計的潛伏期更長。同時，作者們認為還需要對潛伏期分布進行進一步研究，以直接估計潛伏期較長的患者所占的比例。

一般而言，傳染病的潛伏期是指從患者感染到出現(xiàn)最初癥狀之間的時間。對潛伏期的準確了解將有助于為疾病控制提供最佳的隔離期長度，并且在研究疾病傳播和發(fā)展機制方面發(fā)揮作用。

研究團隊通過搜索公開數據，確定了在離開武漢時無癥狀的個體，然后對其進行跟蹤直至他們出現(xiàn)癥狀。通過橫斷面研究(cross-sectional study)與前瞻性隨訪研究(forward follow-up study)，團隊將患者從離開武漢到癥狀發(fā)作之間的時間視為正向復發(fā)時間，將病毒潛伏期視為一個更新過程(renewal process)。

在溫和的假設下，團隊可以將所選前移時間的觀察結果用于一致地估計潛伏期分布的參數。這種方法能夠減少回憶偏倚(recall bias，即患者在回憶過去的暴露史或既往史時，因研究對象的記憶失真或回憶不完整，使其準確性或完整性與真實情況間存在的系統(tǒng)誤差)，同時利用大量且容易獲得的正向時間數據(forward time data)樣本量來提高估計的準確性。

值得注意的是，在此前對于新冠疾病潛伏期的研究中，大多存在回憶偏倚或樣本量較小等問題。此前一項針對425名確診患者的研究中，只有10人能夠確認準確的暴露時間，在這10人的數據基礎上估計出的潛伏期平均數為5.2天；另外一項基于291位患者的確切暴露日期(截至2020年1月29日)的研究指出，他們的中位潛伏期約為4.0天。

研究設計與假設

研究人員注意到，有大量病例無癥狀地離開了武漢(COVID-19的暴發(fā)中心)并在武漢以外地區(qū)出現(xiàn)癥狀。假設這些病例在離開武漢之前已被感染，則離開武漢的時間與癥狀發(fā)作之間的時間差就是對他們潛伏期的截尾觀察(censored observations)。

作者們使用更新過程的語言，將從病原體感染開始的疾病發(fā)展視為隨機過程，并按時間順序設定特定時間點。在本研究中，特定時間點是指患者從武漢出發(fā)的時間。

對于每個流行病例，從感染到癥狀發(fā)作的整個過程都可以視為更新過程。后向復發(fā)時間(backward recurrence time)為從患者感染到離開武漢之間的時間，正向復發(fā)時間是指患者離開武漢與癥狀發(fā)作之間的時間。

顯然，正向時間是可以觀察到的，并且相應的觀察結果具有良好的準確性，而后向時間由于回憶偏倚，相應的觀察結果具有較大的不確定性。

對于每個受感染的個體，后向時間和正向時間未必相同。但是，當更新過程達到其平衡(equilibrium)狀態(tài)時，它變得可逆，因此，在平衡時，如果時間段相反，則可以將后向時間視為正向時間。

為了使用更新過程正確地模擬潛伏期，研究人員建立了兩個重要假設：一是更新過程已達到平衡狀態(tài)；二是分析中包含的病例都是在武漢感染，并在武漢以外地區(qū)出現(xiàn)癥狀。

對于第一個假設，研究人員認為，在2020年1月19日至1月23日之間，武漢及附近社區(qū)有1100萬以上居民，并且每天進出武漢的客流量1月23日之前突破了百萬。因此，在客流量足夠大且病毒持續(xù)傳播的情況下，更新過程將達到平衡狀態(tài)。

為確保隨訪時間足夠長，研究人員排除了1月23日之后離開武漢的所有病例，因此平均隨訪時間為25天(從病例離開武漢至2月15日，即研究結束)。根據對COVID-19潛伏期的各種研究，研究人員認為25天的隨訪期應該足夠長。

對于第二個假設，研究人員排除了在離開武漢前已出現(xiàn)癥狀的病例，并排除了在1月19日之前離開武漢的病例。之所以使用這一日期，是因為那之前中國公眾尚未意識到這種流行病的嚴重性，但從1月19日開始，中國疾病預防控制中心開始向所有省份發(fā)放測試試劑，開始報告湖北省以外的確診病例，公眾廣泛注意到了COVID-19的嚴重性，并采取了各種嚴格的控制措施以最大程度地減少人與人之間的傳播。因此，2020年1月19日之后離開武漢的確診病例不太可能在武漢以外地區(qū)被感染。

新冠疾病潛伏期更長的證據

研究發(fā)現(xiàn)，從病例離開武漢到癥狀發(fā)作的平均時間為5.44天，樣本中位數為5天，最長為21天。

與此前發(fā)表的研究結果相比，此次研究中估計的潛伏期明顯更長。研究人員認為，以下是一些可能支持新冠病毒疾病具有長期潛伏期的證據：

一是在此前基于291位患者的確切暴露日期(截至2020年1月29日)、國家衛(wèi)健委高級別專家組組長、中國工程院院士鐘南山團隊等進行的研究“中國2019新型冠狀病毒疾病的臨床特征”中，得出的中位潛伏期為4天(四分位距，2-7)，第一四分位數為2天，第三四分位數為7天。

研究人員通過將常用的威布爾分布(Weibull distribution)擬合到上述四分位數，結果表明估計的位于90%、95%和99%的百分位潛伏期分別為10.54、13.04和18.45天，這表明某些患者的潛伏期可能更長。

值得一提的是，鐘南山團隊研究還發(fā)現(xiàn)，重度、非重度組新冠患者各有一例患者的潛伏期長達24天。

不過，該論文的并列第一作者關偉杰、梁文華、何建行教授和鐘南山教授在解讀時著重提到，仔細查閱整個人群的潛伏期分布規(guī)律，發(fā)現(xiàn)潛伏期大于14天的共13例(12.7%)，而潛伏期大于18天的僅有8例(7.3%)。他們認為，單純根據最小、最大值評估人群的潛伏期容易引起誤讀。

二是四川省宜賓市在2月11日就通報了一位超長潛伏期新冠肺炎患者的確診情況。該病例從1月23號從武漢返鄉(xiāng)到2月9日在家進行自我隔離，2月8日該患者出現(xiàn)輕微咳嗽有痰癥狀，返鄉(xiāng)20天后確診。

在文章最后，研究者們表示，該研究假設隊列中的所有個體都是在武漢或在從武漢前往目的地的途中被感染的，如違反這種假設，會導致研究對潛伏期的高估。

研究也提到了他們的一些局限性。盡管研究人員精心選擇了研究樣本，但樣本中的病例仍存在在武漢以外地區(qū)被感染的可能性，例如，病例離開武漢時，同行的家人可能沒有受到感染，但離開武漢后卻被其家人或外部接觸者感染。

此外，研究所選樣本中的個體是在疫情暴發(fā)初期被感染的個體，他們可能是第一代或第二代病例。如果病毒發(fā)生突變，則研究結果不適用于更高世代的病例。

(澎湃新聞記者 張若婷 賀梨萍)