從傷肝藥物的警示說起

　　今年（2015）6月下旬，國家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)出通知，在全國停止生產(chǎn)銷售使用酮康唑的口服制劑（即藥片和膠囊，外用治癬的制劑等仍可用）。酮康唑是常用的口服的抗真菌藥物，具有嚴重的肝毒性。早在2011年8月，食藥監(jiān)局的《藥品不良反應(yīng)信息通報（第40期）》就提出要警惕酮康唑口服制劑的嚴重肝毒性。“肝膽系統(tǒng)損害占58.60%，主要表現(xiàn)為肝功能異常、肝損傷、肝炎、黃疸、肝中毒等”。

　　近幾年來，食藥監(jiān)局就傷肝提出警示的藥物還有一些，如：痔血膠囊、苯溴馬隆（抗痛風(fēng)藥）、壯骨關(guān)節(jié)丸、奧利司他（減肥藥）、白蝕丸、克銀丸、口服何首烏及其成方制劑等等。其中，有西藥也有中成藥。

　　藥監(jiān)部門為何頻發(fā)藥物傷肝的警示？是因為收到了相當(dāng)數(shù)量的不良反應(yīng)/事件的報告，希望提請人們重視，避免再出類似的悲劇。如在警示后，還不能降低其發(fā)生率，則會取消上市許可，一舉了斷。因傷肝而退市的藥物是比較多的。

　　肝臟為何容易受藥物的傷害？

　　在人體各器官中，肝臟受到的藥害是相當(dāng)?shù)亩?。這是因為肝臟易受藥物的傷害，原因如下：

　　首先，肝臟所在的位置很特殊。肝臟在右上腹，處在胃腸道與心臟之間，分別由門靜脈和肝靜脈連接。從消化器官吸收的食物及混在里面的毒素，要到心臟再經(jīng)血液循環(huán)分布到全身，只能有這條通路。對于毒素或藥物來說，肝臟是個“海關(guān)”。藥物說明書上藥代動力學(xué)一欄中說的首關(guān)效應(yīng)，就是指口服藥物吸收后第一次經(jīng)過肝臟里的代謝。首關(guān)是口服藥繞不過去的卡。肝臟處在異物處理的一線。

　　其次，肝臟的供血特殊。除了輸送口服吸收的營養(yǎng)素的門靜脈外，還有肝動脈輸入富氧的血液。后者還會把血中的一些物質(zhì)（包括已通過首關(guān)代謝的藥物），陸陸續(xù)續(xù)地帶進肝臟接受處理。這雙重供血，使肝臟中遇到的毒素（從藥物和食物中得到）的量，比那一個器官都多。

　　以上兩個特殊，實際上是為第三個特殊創(chuàng)造運輸條件。這個特殊就是功能特殊，肝臟是人體內(nèi)最大、功能最多、最繁忙的化工廠。生產(chǎn)上千種的酶（屬蛋白質(zhì)）來催化這些化學(xué)過程。原料源源不斷的從門靜脈和肝動脈送進來，產(chǎn)品也不斷的通過肝靜脈或膽道流出去。吃進的物質(zhì)有許多要在肝臟里被加工（代謝），有毒的物質(zhì)在這里被解毒破壞。肝臟可以生產(chǎn)（合成）身體需要的膽固醇、酶（蛋白質(zhì)）等多種物質(zhì)；肝臟可把衰老的紅細胞（每秒鐘一個成人會有上千萬個紅血球死亡）破壞，分解成原料重新利用，其中部分用來制造膽汁。另外肝臟還是一個“智能”的倉庫，能儲存糖（肝糖原）、脂肪等營養(yǎng)物質(zhì)，在需要時又適時釋放出來——肝臟的工作非常的多。

　　大家知道，現(xiàn)實中的化工廠，是潛在的事故高發(fā)區(qū)?；馂?zāi)、爆炸、污染、毒物泄漏等時有發(fā)生。體內(nèi)的化工廠，雖不會失火爆炸（由酶催化，反應(yīng)在體溫進行），出事故出錯的可能性也同樣多。出錯就可能使肝臟受傷害。例如，肝臟合成膽酸分泌膽汁，在其分泌排泄的過程如受到藥物作用的阻礙，即成膽汁淤積，癥狀為黃疸（鞏膜、黏膜、皮膚及其他組織被染成黃色）。

　　現(xiàn)實生活中的化工廠配有較強的防火防爆防毒的設(shè)施。同樣，肝臟也有極強的防毒害能力。人體器官中，肝臟具有獨特的儲備和再生修復(fù)能力。肝工作細胞被破壞了85%，還能繼續(xù)工作；即使手術(shù)切掉一大塊，幾個月內(nèi)可再生并回復(fù)到原有的大小。這是好事，也有不足，因為當(dāng)?shù)玫礁闻K受傷的警告時，已經(jīng)被害得不輕了，好多急性肝衰來得似乎沒有先兆。

　　毒素、致癌物會直接攻擊肝細胞。而要特別指出的是在外來物質(zhì)代謝時，還會產(chǎn)生少量的活化代謝物中間體，雖然存在的時間很短，但會直接攻擊肝細胞。如常用的對乙酰氨基酚在過量服用時會被氧化成“亞胺醌”，亞胺醌可與肝蛋白緊緊結(jié)合，直接把肝細胞弄死。這些由藥物代謝產(chǎn)生的活性中間體（含自由基），是傷肝的重要因素。

　　進入肝臟的毒物多，毒物（活化代謝物中間體）在肝臟發(fā)難的機會也多。這使肝臟比其他器官更容易受到藥物的傷害。現(xiàn)已揭示出，肝臟受損的種種機制?？蓪?dǎo)致肝細胞壞死，或凋亡，或?qū)е赂闻K發(fā)炎，或成脂肪肝、肝硬化，甚至導(dǎo)致肝癌等。研究的結(jié)果，有助于避免或減少藥物的相應(yīng)的毒副反應(yīng)。

　　可能傷肝的藥物舉不勝舉

　　有上千種藥物報道有傷肝的毒副反應(yīng)。各大類的藥物都有，如抗腫瘤的化療藥、抗結(jié)核藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、免疫抑制劑、降糖降脂藥、抗細菌、抗真菌及抗病毒藥等。附圖“肝損傷藥物分析”是本博主依據(jù)2007年周光德等人在《中華肝臟病雜志》發(fā)表的論文“藥物性肝損傷100例臨床病理分析”中的數(shù)據(jù)繪制。各個研究報告的數(shù)據(jù)有差異，此圖僅供參考。下面按藥物的損傷類型枚舉一些。自然，好些藥物會有幾種損傷的方式。

　　如何規(guī)避和減少藥物傷肝的損害？

　　可能導(dǎo)致肝細胞壞死和脂肪肝的藥物（毒素）有：二甲基亞硝胺（2013 年復(fù)旦投毒案中的毒物）、四環(huán)素、絲裂霉素、對乙酰氨基酚、半乳糖胺等。

　　可能誘導(dǎo)膽汁淤積的藥物（毒素）有：氯丙嗪、阿米替林、地西泮（安定）、雌二醇、磺胺、甲巰咪唑（他巴唑）等。

　　可能誘導(dǎo)肝炎的藥物（毒素）有：異煙肼、丙咪嗪、甲基多巴、罌粟堿、保泰松等。

　　可能導(dǎo)致實驗動物肝癌的藥物（毒素）有：黃曲霉素B1、吡咯啶生物堿、蘇鐵素、黃樟油精等。

　　可以列出很長的清單。需要關(guān)心的是你正用的藥物，是否會有相關(guān)的毒副作用？如何面對？好在藥物都有說明書，可以查閱，看看相關(guān)的說明及警示。也可向醫(yī)師和藥師做深度的咨詢。

　　8條防范的措施

　　一些有肝臟毒副作用的藥物，在臨床上還是常用藥。也就是說，只要是報道有傷肝的不良反應(yīng)，就一律不用，這不現(xiàn)實。自然，有嚴重的明確的肝臟副反應(yīng)的藥物，弊大于利時，藥物監(jiān)管部門會責(zé)令退市。大家還應(yīng)知道，文獻的不良反應(yīng)的發(fā)生率，是研究時統(tǒng)計出來的結(jié)果，未必就會落在你的頭上。特別是那些少見或罕見的不良反應(yīng)（例如常用的阿莫西林，單獨使用肝損傷的發(fā)病率為十萬分之三）多半可放心使用。世上沒有安全的藥物，只有安全的用法。好的用藥需要權(quán)衡利弊，揚長避短。

　　那應(yīng)該怎么做呢？下面提供一些建議。

　　1、 要了解藥物，一般報道有傷肝的副作用的藥物，在說明書上會注明，提請注意或警示。會要求病患注意定期檢查肝功，注意防范。不要忽視了這些警示。

　　2、 盡量避免多藥合用。藥物之間有相互作用，其在肝臟的代謝常常會相互影響，加重肝臟的負擔(dān)。

　　3、 吃藥期間，不要飲酒。酒（乙醇）在肝臟代謝，飲酒會加重肝臟的負擔(dān)，誘導(dǎo)產(chǎn)生活性自由基，增加藥物對肝臟的損害。好多藥物的說明書上，都明示服藥期間不能飲酒。

　　4、 肝臟本身有較強的解毒能力和再生能力。在肝臟解毒能力范圍內(nèi)的少量毒物（藥物），不會導(dǎo)致肝損傷。毒副作用通常隨劑量增加而增加，服藥時不要超量。服藥的時間，不要過長，因毒性損傷會積累。

　　5、 長期服藥要留心身體的一些變化。“服藥期間如發(fā)現(xiàn)肝生化指標異?；虺霈F(xiàn)全身乏力、食欲不振、厭油、惡心、尿黃、目黃、皮膚黃染等可能與肝損傷有關(guān)的臨床表現(xiàn)時，或原有肝生化檢查異常、肝損傷臨床癥狀加重時，應(yīng)立即停藥并就醫(yī)。”停藥“止損”，有利于肝臟的修復(fù)。

　　6、 對已有肝功不良的病人，或肝功衰退的老年病人，吃藥時要特別注意。這在藥品說明書里的特別注意里有警示，一般要求減少藥量，加強監(jiān)控。

　　7、 如你曾經(jīng)有過傷害肝臟的用藥史，記住并告訴醫(yī)生，盡量避免哪些藥物。

　　8、 不要以為中藥不會傷肝，而隨意服用。在醫(yī)院里面，中藥導(dǎo)致肝損傷的病例占相當(dāng)大的比例。不要盲目地用中藥調(diào)理，調(diào)理常會長期服藥，好多傷害就是這樣發(fā)生的。

　　中藥同樣是藥物是物質(zhì)，也要吸收代謝，也要在肝臟被處理，同樣也可能攻擊肝臟。現(xiàn)在大部分中成藥的說明書上尚未標明不良反應(yīng)，增加了風(fēng)險。